客户案例 | Cancer Cell：胶质瘤治疗新视角！卞修武院士团队揭示生酮饮食-肠道菌群-丁酸轴的抑癌机制
3 人阅读发布时间：2025-10-24 09:42
胶质瘤（glioma）是最常见的原发性脑肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度最高，预后极差，中位生存期仅约15个月，当前治疗手段（手术、放疗、化疗）效果有限，亟需新的治疗策略。越来越多的研究关注肠道菌群与中枢神经系统疾病的关系，尤其是通过“肠-脑轴”影响神经炎症和免疫微环境。生酮饮食（KD）作为一种高脂低碳水化合物的饮食模式，已被证明对神经性疾病和某些癌症具有潜在治疗作用，而肠道菌群是否介导KD的抗胶质瘤作用机制尚不明确。
2025年9月，陆军军医大学第一附属医院研究团队在Cancer Cell上在线发表了题为“Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production”的研究文章，采用多组学+多模型策略，系统阐述了生酮饮食富集Akkermansia muciniphila（A. muciniphila），增加丁酸含量，激活小胶质细胞诱导抗肿瘤表型从而抑制胶质瘤进展，为肠菌-代谢物-免疫轴提供了新视角。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组学技术检测服务）
研究思路
图1. 技术路线
研究结果
1、胶质瘤患者肠道微生物群与代谢物特征
与健康对照者相比，胶质瘤患者存在肠道微生物群紊乱和代谢物异常。肠道微生物群方面，患者β多样性显著不同，产丁酸细菌（R. faecis等）丰度降低，且R. faecis丰度随胶质瘤分级升高而降低，是区分不同群体的关键菌群。代谢物方面，患者粪便代谢谱存在差异，52种代谢物含量显著降低，其中丁酸（BA）是区分胶质瘤患者和健康人群的关键代谢物，在粪便和血清中的含量均随胶质瘤分级升高而降低，且与R. faecis丰度、患者生存期均呈正相关。
图2. 脑胶质瘤患者肠道微生物群和代谢物的特征
2、肠道微生物群对胶质瘤进展的影响
抗生素处理或无菌条件下，胶质瘤模型小鼠肠道细菌R. faecis丰度显著降低，肿瘤体积增大、Ki67（反映肿瘤增殖活性的指标，其升高提示肿瘤更具侵袭性）水平升高，生存期缩短；抗生素本身对小鼠生存期无影响，表明肠道微生物群耗竭而非抗生素直接作用促进胶质瘤进展。
给无菌小鼠移植健康人粪便（HC-FMT）或灌胃R. faecis，可显著增加肠道R. faecis丰度，降低肿瘤体积和Ki67水平，延长生存期；而移植GBM患者粪便（GBM-FMT）未改变R. faecis水平，对胶质瘤无显著抑制作用；R. faecis处理可减轻胶质瘤生长，该效果可被抗生素消除，抗生素停用后补充R. faecis可逆转其对胶质瘤生长的促进作用，且R. faecis单独治疗也能抑制多种小鼠模型的胶质瘤进展。
图3. 肠道菌群影响胶质瘤进展
3、丁酸是肠道微生物群产生的抑癌代谢物
GBM-FMT无菌小鼠粪便、血清和肿瘤组织中BA含量显著降低，且与R. faecis丰度呈正相关；HC-FMT或R. faecis可显著提高无菌或抗生素处理小鼠粪便、血清和肿瘤组织中的BA水平。补充短链脂肪酸混合物（含BA）或单独补充BA，均可逆转抗生素诱导的胶质瘤进展。
图4. 丁酸是菌群抗胶质瘤的关键代谢物
4、丁酸通过激活小胶质细胞Casp3促进抑癌表型
单细胞RNA测序显示，GBM-FMT无菌小鼠肿瘤微环境中，小胶质细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞（TAM-MG）中促肿瘤基因（Spp1、Ccl12等）表达上调，促肿瘤通路（如NOTCH信号、IL-6-JAK-STAT3信号）富集；与HC-FMT相比，GBM-FMT小鼠TAM-MG中MG2（促肿瘤表型）比例升高，MG1（稳态表型）比例降低。BA可逆转胶质瘤细胞条件培养基诱导的小胶质细胞IL-6升高和iNOS（诱导型一氧化氮合酶）降低，且不影响细胞活力。特异性耗竭小胶质细胞后，抗生素对胶质瘤生长无显著影响，R. faecis或BA的抗胶质瘤作用也被消除。
图5. BA通过小胶质细胞抑制胶质瘤
抗生素处理或无菌条件下，小鼠TAM-MG中活化的 Casp3表达显著降低，HC-FMT、R. faecis或BA处理可逆转该变化，因而BA可恢复胶质瘤细胞条件培养基诱导的小胶质细胞Casp3失活。在小胶质细胞Casp3缺陷小鼠中，R. faecis或BA诱导的IL-6降低、iNOS升高及肿瘤生长抑制作用均被消除。
图6. BA通过激活CASP3促进小胶质细胞的抑瘤表型
5、生酮饮食通过重塑菌群抑制胶质瘤
生酮饮食降低胶质瘤小鼠肠道微生物群α多样性，显著增加Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）丰度；抗生素处理可消除生酮饮食的抗胶质瘤作用，补充A. muciniphila、R. faecis或两者混合可逆转抗生素对生酮饮食抗胶质瘤效果的抑制；在无菌小鼠中，生酮饮食的抗胶质瘤作用也依赖肠道微生物群，补充A. muciniphila和R. faecis可恢复其效果。
图7. KD通过重塑肠道微生物群抑制胶质瘤进展
6、KD的抗瘤作用依赖于“菌群-丁酸-小胶质细胞-CASP3”轴
生酮饮食显著增加小鼠粪便、血清和肿瘤组织中BA含量，且BA与A. muciniphila丰度呈正相关。补充A. muciniphila、R. faecis或两者混合，可提高生酮饮食（或生酮饮食+抗生素）处理小鼠粪便、血清和肿瘤组织中的BA水平；补充BA或混合物，可逆转抗生素对生酮饮食抗胶质瘤效果的抑制作用。
生酮饮食可降低TAM-MG中IL-6表达，增加iNOS表达，抗生素处理或无菌条件可消除该效果，补充A. muciniphila、R. faecis或BA可恢复；特异性耗竭小胶质细胞后，生酮饮食无法抑制胶质瘤进展，抗生素和补充菌群/BA也无显著作用。生酮饮食可增加TAM-MG中CASP3表达，抗生素处理或无菌条件可消除该效果，补充A. muciniphila、R. faecis或BA可恢复；此外，在小胶质细胞Casp3缺陷小鼠中，生酮饮食的抗胶质瘤作用也显著减弱。
图8. KD通过激活CASP3促进小胶质细胞的抑癌表型从而抑制胶质瘤的进展
研究结论
胶质瘤患者存在肠道菌群失调与代谢物异常，表现为产丁酸细菌R. faecis等丰度降低、丁酸含量减少，且二者水平与患者生存期正相关，可作为潜在生物标志物。生酮饮食通过重塑肠道菌群，增加A. muciniphila丰度以促进丁酸生成， 激活小胶质细胞CASP3诱导抗肿瘤表型从而抑制胶质瘤进展，为治疗提供新策略。
参考文献
Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production. Cancer Cell. 2025
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